Исследователи получили новое представление о часто игнорируемых кольцевых РНК в клетках головного мозга и о решающей роли, которую они играют в таких заболеваниях, как болезнь Альцгеймера и Паркинсона. Их результаты не только предоставляют ценную информацию о молекулярных механизмах, лежащих в основе этих состояний, но и открывают возможности для разработки диагностических тестов и методов их лечения.
В отличие от своих линейных аналогов, кольцевые РНК (циркулярные РНК) имеют замкнутую структуру и не имеют свободных концов. ЦирРНК, долгое время отвергаемые учеными как не имеющие большого значения, до недавнего времени оставались практически неизученными, особенно в отношении их роли в здоровье мозга.
В новом исследовании исследователи из Бригама и Женской больницы в Бостоне выявили и каталогизировали эти загадочные циркРНК и обнаружили, что они связаны с идентичностью клеток головного мозга и нейродегенеративными расстройствами, такими как болезни Альцгеймера и Паркинсона.
«Кольцевая РНК уже давно считается мусором, но мы считаем, что она играет важную роль в программировании клеток и синапсов человеческого мозга», — сказал Клеменс Шерцер, автор исследования. «Мы обнаружили, что эти кольцевые РНК в больших количествах производятся клетками головного мозга, в том числе связанными с болезнью Паркинсона и Альцгеймера».
Исследователи собрали нейроны и ненейрональные клетки (для сравнения) из 190 посмертных человеческих мозгов. и использовали полное секвенирование РНК для картирования генетического кода в циркРНК клеток.
Они обнаружили, что 61% всех синаптических циркРНК связаны с заболеваниями головного мозга. Примечательно, что они заметили, что 4834 циркРНК были специально адаптированы к идентичности клеток дофамина и пирамидных нейронов и были обогащены синапсическими путями. Дофаминовые нейроны среднего мозга контролируют движение, настроение и мотивацию, тогда как пирамидные нейроны височной коры играют важную роль в памяти и речи.
«Было удивительно, что именно кольцевые РНК, а не линейные РНК, образующиеся из этих мест генов, определяют идентичность нейронов», — сказал Сяньцзюнь Донг, ведущий автор исследования. «Разнообразие циркРНК обеспечивает тонко настроенную, специфичную для типа клеток информацию, которая не объясняется соответствующими линейными РНК одного и того же гена».
Известно, что дегенерация дофаминовых и пирамидных нейронов играет роль в развитии неврологические расстройства. Глядя глубже, исследователи обнаружили, что 29% генов, связанных с болезнью Паркинсона, и 12% генов, связанных с болезнью Альцгеймера, продуцируют циркРНК. Они обнаружили, что экспрессия одной конкретной циркРНК, продуцируемой геном Паркинсона Уровень ДНКJC6 был снижен в дофаминовых нейронах до появления симптомов.
Во всем мире они обнаружили, что циркРНК продуцируются генами, связанными с различными болезненными состояниями. Гены, связанные с зависимостью, преимущественно продуцируют циркРНК в дофаминовых нейронах, гены, связанные с аутизмом, в пирамидных нейронах и раковые заболевания в ненейронных клетках.
Исследователи говорят, что их результаты подчеркивают потенциальные возможности использования циркРНК.
<р>«Природные циркРНК могут служить биомаркерами для конкретных клеток головного мозга, участвующих в ранних, продромальных стадиях заболевания», — сказал Шерцер. «Циркулярные РНК нелегко разрушить, что делает их мощным инструментом в качестве репортеров и для проведения терапии. Их можно было бы переписать синтетически и использовать в качестве будущих цифровых РНК-лекарств».
Нынешнее исследование не смогло дать полного понимания того, как этот сложный механизм РНК определяет идентичность нейронов и синапсов. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы выяснить, как функционируют циркРНК и генетические регуляторы, управляющие их поведением.
Тем не менее, исследование предоставило наиболее полный на сегодняшний день анализ циркРНК в клетках человеческого мозга.
«Открытие кольцевых РНК меняет наше понимание молекулярных механизмов, лежащих в основе нейродегенеративных заболеваний», — сказал Донг. «Циркулярные РНК гораздо более долговечны, чем линейные РНК, и перспективны в качестве РНК-терапии и РНК-биомаркеров».
Исследование было опубликовано в журнале Nature Communications.
