Исследователи раскрыли общий механизм разрушения клеток мозга, лежащий в основе болезней Альцгеймера и Паркинсона, показав, как два разных белка могут разрушать нейроны одинаковым разрушительным образом.
Болезнь Паркинсона и болезнь Альцгеймера связаны с накоплением двух ключевых белков, β-синуклеина и тау, соответственно. Хотя эти белки обычно присутствуют в здоровом мозге, они могут неправильно сворачиваться и распространяться «прионным» образом, вызывая неправильное сворачивание соседних белков. Это постепенно нарушает связь между нейронами, особенно в крошечных точках соединения, или синапсах, где они передают сигналы друг другу.
Новое исследование, проведенное учеными из Окинавского института науки и технологий (OIST) в Японии, показало, что, хотя белки при болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона различаются, они используют один и тот же механизм повреждения нейронов.
«Синапсы — это коммуникационные узлы в мозге, участвующие в различных нейронных цепях, контролирующих различные функции», — сказал ведущий автор и соавтор Димитар Димитров из отдела биологии синапсов OIST. «Следовательно, накопление белка в синапсах одной нейронной цепи может влиять на память, а в другой — нарушать двигательный контроль. Это помогает объяснить, как общий механизм синаптической дисфункции может приводить к возникновению различных симптомов болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона».
Исследователи вырастили нейроны мышей и людей в лабораторных условиях. Они добавили к выращенным нейронам преформированные фибриллы (ПФФ) – скопления неправильно свёрнутых форм α-синуклеина и тау. Эти фибриллы действовали как «семена», заставляя собственные белки нейронов неправильно сворачиваться и накапливаться, имитируя процессы, происходящие при нейродегенеративных заболеваниях, таких как болезнь Паркинсона или болезнь Альцгеймера.
Через две недели исследователи изучили, где накапливаются белки и какие изменения произошли в структуре и функциях клеток, особенно в микротрубочках (внутренних «лесах» нейронов) и рециркуляции везикул (как нейроны повторно используют небольшие пакеты, высвобождающие нейромедиаторы). Они также проверили, может ли усиление аутофагии — процесса утилизации и переработки отходов в клетке — предотвратить это накопление.
Исследователи отметили, что как α-синуклеин, так и тау-белок накапливались внутри нейронов, особенно в синапсах, где происходит взаимодействие. Наблюдался чрезмерный рост микротрубочек, который не был вызван повышением активности генов, а, вероятно, был обусловлен тем, что клетки не могли избавиться от старых или неправильно свёрнутых белков.
Также наблюдалось накопление p62, маркерного белка, который накапливается при нарушении аутофагии. Стимуляция аутофагии помогла исследователям улучшить ситуацию. Нейроны зависят от эндоцитоза – процесса переработки крошечных везикул, переносящих нейромедиаторы. Визуализация показала, что эндоцитоз резко замедлялся после накопления α-синуклеина или тау-белка.
«Когда в клетках мозга накапливаются белки, связанные с заболеваниями, они вызывают избыточное производство белковых филаментов, называемых микротрубочками, которые в норме играют важную роль в структуре и функционировании клеток», — сказал Димитров. «При избыточном производстве эти микротрубочки захватывают белок динамин, который отвечает за извлечение опустевших везикул из клеточных мембран, играя решающую роль в рециркуляции везикул. При снижении уровня динамина извлечение и рециркуляция везикул замедляются, что нарушает передачу сигналов и коммуникацию между клетками мозга».
Несмотря на то, что болезни Паркинсона и Альцгеймера связаны с разными белками, данное исследование предполагает, что они могут повреждать нейроны одним и тем же способом, нарушая рециркуляцию везикул в синапсах. Поскольку правильная рециркуляция везикул критически важна для коммуникации в мозге, этот механизм может объяснить, почему у пациентов возникают различные симптомы – от двигательных нарушений до потери памяти – в зависимости от того, какие области мозга поражены в первую очередь. Это открытие также может иметь терапевтическое значение.
«Предотвращение накопления белков, связанных с заболеванием, остановка избыточной продукции микротрубочек или нарушение связей микротрубочек с динамином — наш новый механизм выявляет три потенциальные терапевтические мишени, общие для болезней Паркинсона и Альцгеймера», — сказал почётный профессор OIST Томоюки Такахаси, ведущий автор исследования. «Подобные исследования важны для разработки новых методов лечения, которые смягчат последствия этих заболеваний для пациентов, их семей и общества в целом».
Исследование опубликовано в журнале The Journal of Neuroscience .
