В новом обзоре подчеркивается, как тон кожи может влиять на безопасность и эффективность некоторых лекарств и почему текущий способ проведения клинических испытаний лекарственных препаратов должен измениться, чтобы включить в него больше исторически недопредставленных групп населения.
Клинические испытания необходимы для оценки эффективности и безопасности лекарств на людях. Хотя главной целью биомедицинских исследований является улучшение здоровья и благополучия всего населения, участники клинических испытаний, как правило, далеки от разнообразия. Анализ 32 000 человек, которые участвовали в испытаниях новых лекарств в США в 2020 году, показал, что только 8% были чернокожими, 6% — азиатами, 11% — латиноамериканцами и 30% были в возрасте 65 лет и старше.
В новом обзоре Саймона Гроена, доцента кафедры эволюционной системной биологии в Институте интегративной геномной биологии Калифорнийского университета в Риверсайде, и Софи Заайер, консультанта и исследователя, связанного с Калифорнийским университетом в Риверсайде, которая специализируется на разнообразии, равенстве и инклюзивности (DEI) в клинических испытаниях, было исследовано, как один из аспектов расы — тон кожи — влияет на действие лекарств.
«В нашей обзорной статье делается вывод о том, что меланин, пигмент, отвечающий за цвет кожи, демонстрирует удивительное сродство к определенным лекарственным соединениям», — сказал Гроен. «Влияние меланина на безопасность и дозировку лекарств в значительной степени игнорировалось, что поднимает тревожные вопросы об эффективности стандартной дозировки, поскольку у людей сильно различаются оттенки кожи».
Различия в клеточном составе темной и светлой кожиZaaijer & Groen 2024
Ключевые клетки в тоне кожи человека — это меланоциты, которые производят меланинсодержащие меланосомы, и кератиноциты, которые их хранят. Количество и характеристики меланосом в слоях кожи определяют вариации тона от светлого до темного. Темная кожа содержит более высокую долю отдельных крупных меланосом, тогда как светлая кожа содержит более высокие уровни кластеров мини-меланосом. В светлой коже меланосомы сосредоточены в базальном слое, самом глубоком слое кожи, тогда как в темной коже они распределены более диффузно по слоям.
Уникальное сочетание двух основных форм меланина — феомеланина и эумеланина — отвечает за цвет кожи, волос и глаз. Эумеланин, в большей степени, чем феомеланин, играет важную роль во взаимодействии лекарственных препаратов из-за своей химической структуры, которая придает ему высокое сродство к связыванию с различными веществами, включая основные или нейтрально заряженные препараты и ионы металлов. Примерами соединений, обладающих сродством к связыванию с эумеланином, являются кокаин, никотин, анальгетик ацетаминофен, антибиотики ампициллин, ципрофлоксацин и пенициллин G, антидепрессанты кломипрамин и имипрамин, а также антипсихотические препараты хлорпромазин, клозапин и галоперидол.
Давайте рассмотрим антипсихотик клозапин: единственное одобренное FDA лекарство для лечения резистентной шизофрении. Исследование 2023 года использовало исследование ассоциаций по всему геному (GWAS) для изучения метаболизма клозапина внутри и между различными предковыми фонами: европейцами, африканцами к югу от Сахары, североафриканцами, юго-западноазиатскими и восточноазиатскими. Было обнаружено, что при одинаковой дозе у представителей африканского происхождения к югу от Сахары наблюдались более низкие концентрации клозапина в плазме по сравнению с представителями европейского происхождения.
В настоящее время в клинических испытаниях недостаточно представлены представители чернокожего, азиатского и латиноамериканского происхожденияDepositphotos
Несмотря на то, что кожа является самым большим органом тела, ее в значительной степени игнорируют из-за ее потенциальных взаимодействий между эумеланином и фармакокинетикой лекарств (что организм делает с лекарством; как оно попадает в организм, проходит через него и выходит из него) и фармакодинамикой (что лекарство делает с телом; биохимические, физиологические и молекулярные эффекты лекарства). Исследования показали, что изменения в уровнях эумеланина в коже — и, следовательно, в тоне кожи — могут влиять на употребление никотина и зависимость от него, что имеет значение для людей с более темной кожей, использующих никотиновые пластыри для кожи в качестве средств для отказа от курения.
«Не обделяем ли мы вниманием курильщиков с более темным тоном кожи, если они прибегают к этим пластырям в своих попытках бросить курить?» — спрашивает Гроен.
Исследователи утверждают, что текущие рекомендации по клиническим испытаниям не в состоянии адекватно учитывать влияние пигментации кожи на взаимодействие лекарственных препаратов.
«Это упущение особенно тревожно, учитывая стремление к более разнообразным клиническим испытаниям, как указано в Плане действий по разнообразию [FDA]», — сказал Заайер. «Однако текущие практики разработки лекарств на ранних стадиях по-прежнему в основном сосредоточены на тестировании лекарств среди белого населения североевропейского происхождения».
В соответствии с положениями недавно принятого Закона о реформе пищевых продуктов и лекарственных средств (FDORA) FDA требует от спонсоров клинических испытаний фазы 3 или «других основных исследований препарата» представить План действий по обеспечению разнообразия, разработанный для увеличения набора участников из исторически недопредставленных групп населения. «Спонсор» определяется как кто-то — физическое лицо, фармацевтическая компания, академическое учреждение, частная или другая организация — кто берет на себя ответственность за клиническое исследование и инициирует его.
«FDA недавно опубликовало свой проект руководящих принципов», — сказал Заайер. «После того, как они будут окончательно утверждены через несколько месяцев, они потребуют учитывать разнообразие пациентов в клинических испытаниях и доклинических исследованиях и разработках. Следующий шаг — предоставить руководство о том, какие фармакокинетические переменные следует тестировать в ходе исследований и разработок лекарственных средств в их стремлении к [sic] справедливым препаратам».
Исследователи призывают спонсоров клинических испытаний лекарственных препаратов регистрировать участников с различным наследственным происхождениемDepositphotos
Это шаг в правильном направлении, но изменения займут некоторое время.
«С точки зрения тестирования профиля риска, лекарства чаще всего тестируются на одной или нескольких моделях человеческих клеток, которые в основном поступают от доноров североевропейского происхождения», — сказал Заайер. «Затем лекарства тестируются на модели грызунов. Если эти тесты проходят успешно, фармацевтические компании продвигают лекарство к клиническим испытаниям. Но готовы ли лекарства к назначению разным группам пациентов, если они не были предварительно протестированы, например, на моделях человеческих клеток разного происхождения? Вы бы прыгнули с моста на тарзанке, если бы знали, что веревки не были протестированы для вашей весовой категории? Маловероятно. Так почему же это в настоящее время приемлемо для лекарств?»
В качестве решения проблемы Гроен и Заайер предложили фармацевтическим компаниям использовать трехмерные модели человеческой кожи с разной пигментацией для оценки связывающих свойств новых препаратов на коже разного тона.
«Пигментацию кожи следует рассматривать как фактор безопасности и оценки дозировки», — сказал Заайер. «Мы стоим на пороге эпохи преобразований в биомедицинской отрасли, где принятие инклюзивности больше не просто возможность, а необходимость».
Исследователи также призывают пациентов и участников клинических испытаний задавать такие вопросы, как: «Проходил ли этот препарат тестирование на безопасность для людей с разным происхождением, как у меня?»
«Если на ранних стадиях разработки лекарств будут учитываться разные предки, то разные группы людей смогут больше доверять процессу разработки лекарств и участвовать в клинических испытаниях, поскольку будут лучше информированы о любых потенциальных рисках», — сказал Гроен.
Перспективная статья была опубликована в журналеHuman Genomics.
