Может ли укрощение LINE-1 замедлить старение и вылечить болезни? Доктор Холт обсуждает риски и возможности.
Доктор Лиам Холт.
Интересное проектирование
В последнем выпуске программы «Лексикон» мы встретились с доктором Лиамом Холтом, доцентом медицинского центра Langone Health при Нью-Йоркском университете, чтобы обсудить одну из самых загадочных частей генома человека — LINE-1.
Когда учёные впервые расшифровали геном человека, они ожидали найти сокровища, такие как гены, объясняющие жизнь, здоровье и болезни. Вместо этого они обнаружили, что лишь около 1% нашей ДНК кодирует белки. Остальное? В основном было отвергнуто как «мусор».
Но, как оказалось, так называемый мусор хранит секреты, которые могут изменить наше понимание рака, старения и даже эволюции человека. Давайте узнаем, как именно.
Также подпишитесь на IE+, чтобы получать эксклюзивную информацию и контент премиум-класса!
Что такое LINE-1?
«В вашем геноме полмиллиона элементов LINE-1, в то время как у человека их всего 20 000», — сказал нам Холт. «На каждый ген приходится 20 элементов LINE-1. Мы — это скорее LINE-1, чем гены», — добавил он.
LINE-1, или длинный вкрапленный ядерный элемент-1, — это ретротранспозон, или фрагмент ДНК, который копирует и встраивает себя в геном. В отличие от вирусов, заражающих нас извне, LINE-1 развивался внутри нас на протяжении миллионов лет, передаваясь от родителей к детям, из поколения в поколение.
«Их называли эгоистичной ДНК», — объясняет Холт. «Они размножаются и увеличивают свою численность в ходе эволюции. Долгое время люди считали их просто вирусами — паразитическими пассажирами без какой-либо реальной функции», — добавил он.
Но эта точка зрения изменилась. Теперь исследователи считают, что LINE-1 может представлять собой как геномную угрозу, так и важнейшую эволюционную силу.
От генетического мусора к движущей силе эволюции
Несмотря на свои хаотичные тенденции, элементы LINE-1 внесли значительный вклад в перестройку генома человека.
«Они совершили действительно интересные поступки, вызывая эволюционные изменения», — говорит Холт. Один из примеров: потеря хвостов у обезьян.
«Один из этих элементов (или что-то похожее) проник в ген и нарушил его работу. Похоже, именно это нарушение помогло древним обезьянам лишиться хвостов. Это эволюционный эффект в реальном времени», — добавил он.
Эта способность быстро вызывать значительные изменения может помочь объяснить внезапные эволюционные скачки — концепцию, популяризированную такими мыслителями, как Ричард Докинз. «LINE-1 — это один из механизмов, с помощью которого можно добиться больших изменений», — пояснил Холт.
Однако те же механизмы, которые могут трансформировать виды, могут также дестабилизировать отдельных особей, иногда с разрушительными последствиями.
Когда LINE-1 оборачивается против тебя
Способность LINE-1 к перемещению по геному представляет постоянную угрозу генетической стабильности. К счастью, наши клетки выработали комплекс защитных механизмов, чтобы сдерживать его.
«Существует огромное количество клеточных механизмов, предназначенных для подавления этих элементов», — объясняет Холт. «Лишь около 100 LINE-1 в вашем геноме способны быть активными. И большинство из них по умолчанию подавлены», — добавил он.
Но когда эта система подавления дает сбой (как это происходит при раке), последствия могут быть ужасными.
«При раке этот механизм, как правило, выходит из строя», — говорит Холт. «Экспрессия этих элементов резко возрастает. Это может привести к более быстрой мутации раковых клеток и их более быстрому прогрессированию», — добавил он.
Фактически, некоторые исследователи изучают, может ли LINE-1 служить биомаркером рака, т. е. геномным маркером для раннего выявления.
Роль LINE-1 в старении и воспалении
LINE-1 также, по-видимому, играет решающую роль в старении, особенно запуская воспалительные реакции организма.
«Одним из важнейших факторов, тесно связанных со старением, является воспаление», — объясняет Холт. «И LINE-1 рассматривается как фактор, способствующий этому воспалению», — добавил он.
С возрастом наша способность подавлять активность LINE-1 снижается. Когда элементы LINE-1 активируются, они имитируют вирусные инфекции, производя гибриды РНК-ДНК, которые наша иммунная система ошибочно воспринимает как чужеродные.
«Иммунная система воспринимает это как угрозу и запускает воспалительную реакцию», — говорит Холт. «Это воспаление со временем может привести к повреждению тканей — и именно это мы наблюдаем при старении и таких заболеваниях, как артрит и нейродегенерация», — пояснил он.
Этот процесс также может быть связан с заболеваниями двигательных нейронов, включая БАС. Холт ссылается на работу своей коллеги Молли Гейл Хэммелл, которая обнаружила повышенную активность LINE-1 при некоторых подтипах этого заболевания.
Сможем ли мы заставить замолчать буйный элемент?
Учитывая его связь с раком, воспалением и старением, ученые изучают методы, позволяющие подавить LINE-1 или, по крайней мере, снизить его активность.
«Большинство усилий направлено на подавление его активности», — говорит Холт. Один из перспективных подходов предполагает повторное использование ингибиторов обратной транскриптазы — класса препаратов, изначально разработанных для лечения ВИЧ.
«LINE-1 использует тот же механизм копирования РНК в ДНК, что и ретровирусы», — объясняет Холт. «И препараты, блокирующие этот процесс у ВИЧ, также могут блокировать репликацию LINE-1», — добавил он.
Однако есть одна загвоздка: теломераза, фермент, поддерживающий концы наших хромосом (теломеры), также использует обратную транскриптазу. Воздействие на LINE-1 без повреждения теломеразы — сложная задача.
«Если вы отключите LINE-1, чтобы предотвратить старение, вы можете ускорить старение за счет деградации теломер», — предупреждает Холт.
Генетический клей и прогрессирование рака
В последнем исследовании Холта его команда раскрыла новый механизм, посредством которого LINE-1 может вызывать клеточный хаос. Ключевой фактор — белок ORF1, вырабатываемый самим элементом LINE-1.
«ORF1 образует своего рода липкий белковый кластер, который обволакивает РНК LINE-1. Он похож на клей и может буквально склеить две хромосомы», — говорит Холт.
«Когда клетка пытается делиться, она разрывает эти хромосомы. Но если они слипаются, происходит неправильное разделение, хромосомные ошибки, а это может способствовать прогрессированию рака», — добавил он.
Идея о том, что собственный аппарат LINE-1 может физически нарушать разделение хромосом, предлагает новый способ понимания нестабильности генома в раковых клетках.
Эволюционный компромисс
Так почему же LINE-1 сохраняется? Почему эволюция не уничтожила его?
«Это профессиональный риск для вида, который эволюционирует», — говорит Холт. «Эволюции нужен LINE-1 для долгосрочных изменений, но когда он затрагивает вас в краткосрочной перспективе, это обычно не очень хорошо», — добавил он.
Другими словами, LINE-1 — это генетическая авантюра. Она стимулирует инновации, но иногда ломает систему.
«Это как бросать гаечные ключи в машину в надежде её починить», — шутит Холт. «В большинстве случаев это не срабатывает. Но иногда что-то застревает», — добавил он.
Sourse: interestingengineering.com
