Оптогенетика уже давно является мощным экспериментальным инструментом, но все больше исследований показывают, что сейчас она может приблизиться к тому моменту, когда сможет изменить подход к лечению неврологических расстройств. Первые исследования указывают на то, что нейронные цепи можно корректировать с такой точностью, которая может иметь клиническое значение для таких состояний, как хроническая боль и эпилепсия.
Сейчас задача состоит не в том, работает ли это, а в том, можно ли это безопасно, точно и надолго доставить людям. Если эти препятствия удастся преодолеть, оптогенетика может предложить принципиально иной способ лечения неврологических расстройств, воздействуя на нейронные цепи, а не на симптомы.
В исследовании рассматривается, как оптогенетика, долгое время использовавшаяся для изучения нейронных цепей в лабораторных условиях, переходит из экспериментального инструмента в потенциальную терапевтическую платформу. Вместо описания одного эксперимента, в статье изложен более широкий план, показывающий, как эта методика изменила понимание функций мозга и какие биологические, технические и этические барьеры все еще препятствуют ее клиническому применению.
В основе оптогенетики лежит наделение отдельных нервных клеток способностью реагировать на свет. Исследователи делают это, вводя гены, кодирующие светочувствительные белки, известные как опсины, в тщательно отобранные нейроны. Когда свет попадает на эти клетки, он действует как переключатель, заставляя их активироваться или замолкать по команде. Вместо того чтобы нагружать мозг, как это делает лекарство, оптогенетика работает как светорегулируемый диммер, установленный на отдельных проводах в цепи, позволяя настраивать определенные клетки в сети, не затрагивая все соседние клетки.
Именно такой уровень точности сделал оптогенетику столь эффективной в фундаментальных исследованиях и привлекла внимание как врачей, так и ученых. Многие неврологические расстройства все чаще рассматриваются не как нарушения в работе целых отделов мозга, а как дисфункции в отдельных нейронных сетях: клетки, которые активируются слишком часто, слишком редко или в неподходящее время.
Теоретически, оптогенетика предлагает способ вмешательства на этом уровне. На практике же, выход за рамки моделей на животных поднимает сложные вопросы о доставке генов, о том, как свет достигает глубоко расположенных или рассеянных мишеней, и о том, могут ли такие вмешательства оставаться безопасными и стабильными в течение многих лет, а не минут или часов.
Эти ограничения помогают сузить круг потенциальных областей применения оптогенетических методов лечения. Среди множества обсуждаемых расстройств хроническая боль выделяется как одна из наиболее вероятных ранних целей. В отличие от сложных психических расстройств, многие формы нейропатической боли возникают из хорошо изученных периферических нервов и относительно локализованных цепей, что делает их более доступными как для генной терапии, так и для световой терапии.
Доклинические исследования показывают, что оптогенетические инструменты могут избирательно подавлять болевые сигналы в экспериментах на животных, снижая болевые реакции без существенного подавления чувствительности или двигательной функции. Хотя эти эксперименты пока не могут быть напрямую применены в лечении людей, они помогают объяснить, почему боль продолжает оставаться в центре внимания при обсуждении возможности применения оптогенетических методов. Многие пациенты проходят через различные процедуры, включающие прием лекарств, инъекции или деструктивные вмешательства, но облегчение оказывается неполным или временным.
Сочетание точности на уровне схем и неудовлетворенных клинических потребностей привлекло внимание к таким состояниям, как тригеминальная невралгия — расстройство, вызванное аномальной передачей сигналов в тройничном нерве, которое может вызывать сильную, эпизодическую боль в области лица.
Один из таких подходов разрабатывается бостонской компанией Modulight Biotherapeutics, которая нацелена на тройничный нерв — основной лицевой нерв, повреждение или раздражение которого может вызывать мучительную хроническую боль. В ходе амбулаторной процедуры врачи вводят ген опсина в нерв через естественное отверстие в черепе над верхней челюстью. Затем для подавления болевых сигналов используется свет низкой интенсивности, подаваемый либо наружно, либо через имплантированное волокно. Начало клинических испытаний на людях ожидается в течение следующих двух лет.
Даже в этих относительно ограниченных условиях, когда воздействие направлено на периферический нерв, а не на мозг, остаются значительные препятствия. Исследователи по-прежнему сталкиваются с серьезными проблемами, от безопасной доставки генов в нервные клетки человека до поддержания стабильной экспрессии и предотвращения перегрева тканей. Поэтому боль может представлять собой одну из наиболее реалистичных ранних площадок для тестирования оптогенетической терапии, но это пока лишь полигон для испытаний, а не конечная цель.
Для людей, страдающих хронической нервной болью, ставки высоки. Сама страдая от невралгии тройничного нерва, я перепробовала десятки методов лечения, которые лишь притупляют боль, а не устраняют её источник – знакомый путь для многих других людей, живущих с этим заболеванием. Этот опыт помогает объяснить, почему оптогенетические подходы, даже на ранней стадии, привлекают внимание, предлагая способ вмешательства на том уровне, где начинается боль.
Хотя боль — не единственное исследуемое состояние, она относится к немногим, где оптогенетическая трансляция представляется относительно осуществимой в ближайшем будущем. Другие исследования были сосредоточены на частичном восстановлении зрения путем введения опсинов в клетки сетчатки — подход, который уже достиг стадии ранних клинических испытаний на людях.
Помимо периферических нервов и сетчатки, исследователи изучают возможность того, что оптогенетика в будущем поможет подавлять судороги при трудноизлечимой эпилепсии или модулировать аномальную активность при двигательных расстройствах, таких как болезнь Паркинсона. По мере того, как мишени становятся все глубже и распределеннее, технические задачи усложняются.
На практике для доставки света потребовалось бы имплантируемое оборудование и тщательный контроль интенсивности во избежание повреждения тканей. Доставка генов, чаще всего с использованием аденоассоциированных вирусов, сопряжена со своими рисками, включая иммунные реакции и неопределенность в отношении долгосрочной экспрессии. Даже когда оптогенетический контроль работает на животных моделях, перенос этих результатов на размер, структуру и продолжительность жизни человеческого мозга остается открытой и сложной проблемой.
В настоящее время многие исследователи видят наиболее непосредственное влияние оптогенетики не в прямом клиническом применении, а в том, как она меняет понимание заболеваний. Выявляя, какие клетки и нейронные цепи вызывают конкретные симптомы, оптогенетические эксперименты уже помогают в разработке лекарств, стратегий стимуляции и нейромодуляционных устройств, не зависящих от света. В этом смысле технология влияет на медицину, даже несмотря на то, что ее самые амбициозные применения пока остаются недостижимыми.
В этом контексте оптогенетика определяется не только способностью манипулировать нейронами с помощью света. Более глубокий сдвиг заключается в том, как эта возможность меняет представление о неврологических заболеваниях. План действий, изложенный в аналитической статье в журнале Nature Neuroscience, предполагает, что наиболее значимый вклад этой технологии может заключаться не в разработке отдельного метода лечения, а в изменении подхода к определению и решению неврологических проблем.
На данный момент оптогенетика занимает промежуточное положение, уже не ограничиваясь лабораторными исследованиями, но и не являясь жизнеспособным методом лечения для большинства пациентов. Ее ценность заключается в сокращении разрыва между изящными экспериментами и сложной биологией, а также в предложении иного подхода к вмешательству. Не как к лекарству, а как к прецизионному инструменту, который меняет круг вопросов, которые может задавать медицина.
Результаты исследования были опубликованы в журнале Nature Neuroscience .
