Исследователи обнаружили разработали новое нестероидное противовоспалительное средство на основе активного ингредиента лекарственного растения, используемого по всей Юго-Восточной Азии. Новое соединение не подавляет врожденную иммунную систему, как это делают используемые в настоящее время кортикостероиды, что открывает возможности для альтернативного лечения COVID-19 и хронических воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит и болезнь Крона.
При первом появлении SARS-CoV-2 на ранней стадии была начата терапия кортикостероидами для лечения опасного состояния, известного как «цитокиновый шторм» — неконтролируемого высвобождения провоспалительных маркеров, которое происходит, когда иммунная система слишком агрессивно реагирует на инфекцию. Однако последующий обзор и метаанализ показали, что назначение кортикостероидов пациентам с легкой формой COVID-19 – тем, кто не нуждался в кислороде – было скорее вредным, чем полезным. Стероиды, назначенные на ранних стадиях заболевания, по-видимому, ослабляют врожденный иммунитет человека, который развивается, когда организм впервые сталкивается с возбудителем.
Тем не менее, противовоспалительные препараты остаются ценным средством лечения в умеренных и тяжелых случаях инфекции COVID-19. Итак, новое исследование, проведенное Политехническим университетом Валенсии (UPV) в Испании, направлено на поиск противовоспалительного соединения, которое могло бы контролировать цитокиновый шторм, сохраняя при этом способность врожденной иммунной системы реагировать на наивные вирусные, бактериальные или паразитарные инфекции. .
Для этого исследователи обратились к природе. Они выбрали андрографолид, активный ингредиент Andrographis метельчатой.Растение родом из Индии, Шри-Ланки и других регионов Юго-Восточной Азии, где оно широко используется в традиционной медицине благодаря своим противовоспалительным свойствам. Исследования показали, что андрографолид может снижать уровень провоспалительных медиаторов у астматиков и, в отличие от кортикостероидов, не оказывает отрицательного воздействия на кости или мышцы.
Из андрографолида исследователи синтезировали 14-дезокси-12(R,S)-сульфоандрографолид, или AG5. С терапевтической точки зрения считалось, что сульфоновое производное обладает значительными преимуществами, включая усиление противовоспалительной активности и улучшение фармакокинетики, то есть того, как организм поглощает, распределяет, метаболизирует и выводит препарат.
Противовоспалительная активность AG5 была протестирована на личинках рыбок данио, инфицированных вирусом. При лечении AG5 у инфицированных личинок наблюдалось значительное снижение экспрессии интерлейкина 6 (IL-6), цитокина, вырабатываемого в месте воспаления, и уменьшение количества нейтрофилов, лейкоцитов, которые являются первой линией защиты иммунной системы. Исследователи отметили, что AG5 снижает активность каспазы-1, что приводит к обработке и высвобождению соответствующих провоспалительных цитокинов.
Когда дендритные клетки, центр инициации и формирования характера иммунных ответов, частично посредством секреции цитокинов, стимулировались липополисахаридом (ЛПС), суррогатом бактериальных инфекций, AG5 значительно снижал уровень различных цитокинов, чем дексаметазон, широко используемый кортикостероид. делал. Когда использовался аналог вируса, AG5 снижал только уровни IL-1beta, тогда как дексаметазон значительно уменьшал все цитокины. Эти данные указывают на то, что AG5 имеет другой способ иммуномодуляции по сравнению с дексаметазоном и не полностью подавляет первичный иммунный ответ.
На мышиных моделях с повреждением легких, вызванным липополисахаридом (ЛПС), AG5 минимизировал воспалительную реакцию, снижая уровни провоспалительных цитокинов. Более низкие уровни экспрессии мРНК провоспалительных цитокинов были обнаружены в легких мышей, инфицированных SARS-CoV-2, получавших AG5. Кроме того, у мышей, получавших AG5, наблюдалось уменьшение процента пораженных участков легких по сравнению с контрольными мышами.
Не наблюдалось токсического воздействия AG5 ни у одного животного (мыши, крысы, кролика) при максимально переносимую дозу, при этом не наблюдалось никаких заметных изменений гематологических или биохимических показателей. Посмертная патологоанатомическая оценка образцов тканей всех животных не выявила каких-либо повреждений.
Исследователи говорят, что помимо лечения COVID-19, AG5 имеет множество потенциальных применений, включая лечение хронических воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, болезнь Крона, воспаление легких и жировая болезнь печени. В 2024 году ожидается подача заявки в Испанское агентство по лекарственным средствам и медицинскому оборудованию (AEMPS) на проведение клинического исследования по проверке безопасности и эффективности AG5 у пациентов с жировой болезнью печени.
Исследование опубликовано в журнале журнал Биомедицина и фармакотерапия.
