Человек стволовые клетки могут дифференцироваться в любую клетку человека. Но процесс дедифференцировки, т. е. дифференцировки в обратном направлении, связан с некоторыми заболеваниями. Теперь исследователи обнаружили ключевой механизм процесса дедифференцировки стволовых клеток, что открывает двери для разработки новых методов лечения заболеваний.
Плюрипотентные стволовые клетки человека (hPSC) самообновляются, дифференцируются и развиваются в специализированные, более продвинутые типы клеток в одностороннем процессе. Несмотря на предыдущие исследования, в которых изучались сигнальные молекулы и гены, влияющие на этот процесс, основные механизмы остаются неясными.
Однако есть еще один процесс, называемый дедифференцировкой, который наблюдается при регенерации тканей и таких заболеваниях, как рак. При дедифференцировке стволовые клетки развиваются, по существу, в обратном направлении, переходя из более дифференцированного состояния в менее дифференцированное. Как дедифференцировка блокируется, когда стволовые клетки начинают дифференцироваться, неизвестно.
Теперь группа исследователей из POSTECH и UCSB изучила процесс дедифференцировки и то, что им движет. Они начали с картирования сайтов начала транскрипции генов, которые предоставляют ключевую информацию об экспрессии генов.
Исследователи обнаружили, что фактор транскрипции, называемый ZBTB12, участвует в дифференцировке hPSC, и впервые сообщается, что ZBTB12 участвует в процессе дифференцировки. Факторы транскрипции (TF) участвуют в преобразовании (транскрипции) ДНК в РНК и имеют жизненно важное значение для контроля экспрессии генов.
Выполняя секвенирование РНК одиночных клеток, они обнаружили, что ZBTB12 ингибирует дедифференцировку. hPSCs с дефицитом ZBTB12 дедифференцировались в более примитивные стволовые клетки. Им не позволили дифференцироваться в более продвинутую форму, что подтверждает, что ген ZBTB12 необходим для дифференцировки стволовых клеток.
Вооружившись этой информацией, исследователи обнаружили, что ZBTB12 играет ключевую роль в ингибировании экспрессии человеческого эндогенного ретровируса H (HERVH). Эндогенные ретровирусы человека, составляющие около 8% генома человека, представляют собой «ископаемые вирусы», обнаруженные в ДНК, реликты древних инфекций, передававшихся по зародышевым линиям приматов на протяжении миллионов лет.
В частности, HERVH представляет собой ретротранспозон, уникальную группу мобильных элементов, составляющих более 40% генома человека. Ретротранспозоны используют механизм «копирования и вставки» для копирования ДНК в РНК до того, как РНК переместится в другое место генома и будет скопирована обратно в ДНК с помощью фермента, называемого обратной транскриптазой. Было обнаружено, что ретротранспозоны молчат в здоровых тканях, но активизируются при раке.
По словам исследователей, это означает, что ZBTB12 действует как молекулярный барьер, предотвращая дедифференцировку hPSCs, что потенциально может чтобы направлять будущие методы лечения заболеваний.
«Наше исследование определило молекулярный барьер, который предотвращает дедифференцировку стволовых клеток, что позволило понять основной механизм однонаправленной дифференцировки стволовых клеток, который долгое время оставался загадкой», — сказал Дживон. Джанг, автор-корреспондент исследования. «Открытие этого механизма имеет большие перспективы для улучшения нашего понимания и лечения возрастных и раковых заболеваний, при которых часто происходит клеточная дедифференцировка».
Исследование было опубликовано в журнале Nature Communications.
