Вьющаяся лоза, известная как «Семь шагов смерти», содержит в своем токсичном ростке то, что ученые считают мощным соединением против ожирения, целастролом. Впервые это широко разрекламированное соединение было получено просто и безопасно с использованием обычных дрожжей в качестве идеального «суррогатного» хозяина.
Растение, более известное как лоза бога грома (Tripterygium wilfordii ), растет преимущественно в Китае и уже давно используется в традиционной медицине для лечения ревматоидного артрита, рассеянного склероза, болезни Крона, волчанки, псориаза, лихорадки и многого другого. Но его токсичность для человека сделала извлечение его якобы полезных химических свойств трудоемким, рискованным и совершенно не подходящим для дальнейшего изучения и будущего коммерческого использования.
Теперь ученые Копенгагенского университета усовершенствовали процесс создания Целастрол прост и устойчив – огромный прорыв, необходимый для того, чтобы превратить это многообещающее соединение в жизнеспособное и легко производимое средство для лечения ожирения в будущем.
«По понятным причинам человек не может просто съесть растение и получить пользу от препарата», — сказал Сотириос Кампранис, профессор кафедры наук о растениях и окружающей среде. «Так что же нам делать? Проблема с извлечением целастрола из природного источника заключается в том, что что его очень сложно отделить от других токсичных молекул, которыми наполнено растение. До сих пор не существует эффективного метода достижения этой цели».
Целастрол уже несколько лет привлекает внимание исследователей, изучавших его способность взаимодействовать с пептидным гормоном лептином. Лептин играет ключевую роль в регулировании поступления энергии (калорий), сигнализируя мозгу, когда требуется больше еды или когда организм удовлетворен. Однако при наборе веса развивается устойчивость к лептину, что приводит к сбою этих сигналов, нарушению регуляции голода и насыщения, что приводит к дальнейшему увеличению веса и резистентности.
Тем не менее, целастрол показал большие перспективы в обращении вспять этого процесса, восстановлении чувствительности к лептину и восстановлении тех ограничивающих энергию сигналов, жизненно важных для долгосрочного поддержания веса. Успешный препарат, разработанный на основе целастрола, может, например, помочь людям в долгосрочной перспективе после того, как они первоначально похудели с помощью агонистов GLP-1, поскольку этот класс лекарств еще не предотвращает увеличение веса после прекращения лечения.
В более ранних экспериментах мыши, получавшие диету с высоким содержанием жиров и получавшие целастрол, прибавляли в весе на 45 % меньше, чем контрольная группа. Аналогичное воздействие наблюдалось и на клетках человека, хотя необходимы дополнительные исследования – и отчасти сложность здесь связана с доступом к этому соединению.
Исследователи полагали, что ответ кроется в биотехнологии, позволяющей синтетически производить экстракт с использованием ключевых компонентов, взятых из оригинального «рецепта» в составе растения. Помня об этой цели, команда в конечном итоге стала первой, кто наметил путь, включающий 15 биохимических шагов, которые растение предпринимает для производства целастрола, — процесса, который устранил все препятствия, стоявшие на пути дальнейшей разработки этого соединения.
Изолированный целастрол, произведенный лаборатория Кампраниса. Целастрол представляет собой сложный специализированный растительный метаболит красноватого цвета.
Йонг Чжао/Университет Копенгагена
«Мы выяснили, как растение образует целастрол, выяснив все этапы производственного процесса», — сказал ведущий исследователь Юн Чжао. «Это означает, что мы могли бы взять гены и ферменты, которые производят это вещество, и поместить их в другой организм, который производит это вещество». «Не производят токсичные вещества. И это то, что мы сделали с дрожжами».
Хотя современные фармацевтические препараты в основном производятся путем синтеза на основе нефтехимических продуктов на основе сырой нефти, дрожжи широко используются во всей биотехнологической промышленности. также гораздо лучше соответствует составу растения.
«Поскольку молекула целастрола настолько сложна, в настоящее время существуют только очень неэффективные методы химического синтеза, которые неприменимы для крупномасштабного производства», — сказал Чжао. «Таким образом, наш метод — это не только зеленый метод, но и единственный реальный существующий метод».
Юн Чжао и Сотириос Кампранис с целастролом, полученным в дрожжевых клетках
Яо-Тао Дуань/Университет Копенгагена
Используя дрожжи в качестве организма-хозяина, исследователи смогли быстро и с устойчивой масштабируемостью полностью изолировать и «вырастить» синтетический целастрол в резервуаре.
«Представьте, вам просто нужно скормить молекулу целастрола столовым сахаром, и, сделав это, вы получите соединение, которое находится почти в чистой форме без токсичных соединений, которые в противном случае встречаются с ним в природе», — сказал Кампранис. «Процесс прост. и эффективен: получение конечного продукта занимает всего около недели. И это происходит без токсичных растворителей или катализаторов, которые обычно используются в химическом синтезе.
«Именно поэтому мы решили использовать дрожжи в качестве организма», — добавил он. «Пока ученые разрабатывают технологию, важно, чтобы она существовала в форме, полезной для промышленности, где технология может быть далее развита для производства продукты, которые могут помочь нам всем».
Естественно, следующим шагом исследований будет изучение того, как этот синтезированный целастрол действует на людей. Они полагают, что у него есть потенциал для использования независимо или в сочетании с другим терапевтическим средством для лечения долгосрочное снижение и поддержание веса. (Кстати, исследование было поддержано Фондом Ново Нордиск, в ряды которого входит фармацевтический богемет Ново Нордиск Ozempic/Wegovy.)
«Можно представить себе лечение, в котором целастрол сочетается с другими препаратами против ожирения для достижения более сильного эффекта», — сказал Чжао. «Потому что чем больше целей в теле будет поражено, тем лучше. Действительно, часто можно увидеть синергетический эффект, когда несколько агентов действуют одновременно. Но здесь, конечно, фармацевтическая промышленность должна взять верх».
Исследование было опубликовано в журнале Nature Chemistry.
