Новое исследование изменило назначение существующего лекарства от рака крови, используя его для уничтожения спящих ВИЧ-инфицированных клеток, которые могут вызвать реактивацию инфекции при прерывании супрессивной антиретровирусной терапии. Препарат может изменить жизнь людей с ВИЧ, избавив от необходимости пожизненного приема лекарств, а также открыв путь к излечению от этой болезни.
Антиретровирусная терапия (АРТ) высокоэффективна для подавления репликации вируса ВИЧ-1 в организме, снижая содержание ВИЧ в крови до неопределяемого уровня. Однако когда АРТ прекращается, это может привести к возобновлению или реактивации латентной инфекции, постоянно находящейся в состоянии гибернации в покоящихся CD4+ Т-клетках. Это означает, что люди, живущие с ВИЧ, должны принимать АРТ всю оставшуюся жизнь, иначе они рискуют получить вспышку инфекции.
Поиск способов выявления и искоренения скрытого резервуара ВИЧ стал серьезной проблемой для исследователей. Теперь доклиническое исследование, проведенное австралийскими исследователями из WEHI и Института инфекций и иммунитета Питера Доэрти, показало, что при использовании отдельно венетоклакс, препарат, который в настоящее время используется для лечения рака крови, может задержать реактивацию спящего вируса на две недели. , даже при отсутствии АРТ.
«В атаке на спящие клетки ВИЧ и замедлении восстановления вируса венетоклакс оказался более перспективным, чем одобренные в настоящее время методы лечения», — сказал Филип Аранджелович, ведущий автор исследования. «Каждое достижение в сдерживании возвращения этого вируса приближает нас к предотвращению повторного возникновения заболевания у людей, живущих с ВИЧ. Мы надеемся, что наши результаты станут шагом на пути к этой цели».
Рак крови, такой как лейкемия или лимфома, продуцирует высокие уровни апоптотической В-клеточной лимфомы-2 (Bcl-2), белка, способствующего выживанию, который не дает раковым клеткам уничтожить себя. Венетоклакс, продаваемый как Venclexta, представляет собой таргетную терапию, известную как миметик BH3, который специфически блокирует Bcl-2, что приводит к запрограммированной гибели раковых клеток.
Другие исследования изучали, может ли венетоклакс убивать латентно инфицированные клетки, но нынешнее исследование — это первый случай, когда препарат использовался отдельно для проверки его эффективности против персистирующей ВИЧ-инфекции.
Исследователи вводили АРТ мышам, инфицированным ВИЧ-1, что подавляло инфекцию. Чтобы исследовать важность Bcl-2 в персистенции ВИЧ-1 на фоне АРТ, мышам давали венетоклакс каждый будний день в течение трех недель — дозу, которая соответствует дозе, которую давали бы среднестатистическому взрослому человеку. В конце лечения АРТ была прервана, и исследователи оценили вирусную нагрузку мышей.
После трехнедельного режима у мышей, получавших контрольную и венетоклаксовую терапию, в течение двух недель после начала АРТ наблюдался рецидив. прервал. В целом, не было никакой разницы во времени восстановления между основной и контрольной группами.
Затем исследователи проверили эффект лечения ВИЧ-инфицированных мышей АРТ-венетоклаксом в течение шести недель. У мышей контрольной группы вирус восстановился в течение одной недели после прерывания АРТ, но у 62,5% мышей, получавших венетоклакс в течение шести недель, вирус восстановился только через две недели после прекращения АРТ. У 25% мышей вирус восстановился только через три недели после АРТ.
Поскольку их результаты показали, что не все инфицированные клетки были чувствительны к ингибированию Bcl-2 в течение шестинедельного курса лечения, исследователи объединили венетоклакс с другим миметиком BH3, ингибитором Mcl-1 S63845. Mcl-1 — еще один белок, способствующий выживанию, и критический регулятор развития и выживания Т-клеток.
Они обнаружили, что лечение одним S63845 в течение трех недель существенно не задерживает восстановление вируса. Однако, используя комбинированное лечение венетоклаксом и S63845 в течение трех недель, исследователи обнаружили, что у 50% мышей рецидив вируса произошел через две недели после прекращения АРТ, а у остальных 50% время восстановления составило четыре недели. S63845 в настоящее время проходит I фазу клинических испытаний на предмет лечения рака крови и еще не поступил на рынок.
Графическое изображение того, как действуют препараты-миметики BH3Arandjelovic et al./WEHI
«Уже давно стало понятно, что одного препарата может быть недостаточно для полной ликвидации ВИЧ», — сказал Аранджелович. «Это открытие подтвердило эту теорию, одновременно раскрыв мощный потенциал венетоклакса как оружия против ВИЧ».
Используя CD4+ Т-клетки, пожертвованные людьми, живущими с ВИЧ и принимающими АРТ, исследователи также обнаружили, что венетоклакс значительно снижает количество ДНК ВИЧ, обнаруженное в этих лейкоцитах.
«Это указывает на то, что венетоклакс избирательно убивает инфицированные клетки, выживание которых зависит от ключевых белков», — сказал Юри Ким, соавтор исследования. . «Венетоклакс обладает способностью противодействовать одному из ключевых белков выживания».
Публикация результатов исследования вызвала комментарии со стороны других представителей медицинского сообщества.
«Эти результаты позволяют предположить, что эту комбинацию препаратов можно использовать для поиска пути к излечению от ВИЧ или длительной ремиссии», — сказал Энтони Келлехер, директор Института Кирби и клинический иммунолог в больнице Святого Винсента в Сиднее. «Хотя гуманизированные мыши являются стандартной моделью для изучения методов лечения ВИЧ, результаты не могут быть перенесены на людей, живущих с ВИЧ, ни с точки зрения эффективности, ни с точки зрения профиля побочных эффектов или токсичности, которые могут быть определены только путем систематической оценки. посредством хорошо спланированных клинических испытаний на людях».
Клинические испытания фазы I/IIb с использованием венетоклакса для лечения ВИЧ должны начаться в Дании в конце этого года, а в конце этого года планируется распространить исследование на Мельбурн. 2024.
«В ходе исследования будут оценены безопасность и переносимость венетоклакса у людей, живущих с ВИЧ и получающих супрессивную антиретровирусную терапию», — сказал Марк Пеллегрини, соавтор исследования.
Исследователи сохраняют оптимизм в отношении терапевтического потенциала лечения.
«Приятно видеть, что венетоклакс, который уже помог тысячам пациентов с раком крови, теперь перепрофилируется в качестве лечения, которое также может помочь изменить жизни людей, живущих с ВИЧ, и положить конец необходимости пожизненного лечения», — заявила соавтор исследования Шэрон Левин.
Исследование было опубликовано в журнале Cell Reports Medicine .
