Белок, известный своей ролью в развитии болезни Альцгеймера, может быть ключом к усилению стареющей иммунной системы, согласно новому исследованию. Учёные обнаружили, что побочный продукт бета-амилоида омолаживает Т-клетки, усиливая их способность бороться с опухолями и значительно снижая риск развития рака.
Как и в случае с некоторыми другими заболеваниями, такими как ожирение, между раком и болезнью Альцгеймера существует парадокс. Исследования неоднократно показывали, что люди с болезнью Альцгеймера менее склонны к развитию рака.
В новом исследовании, проведенном в онкологическом центре Холлингса при Медицинском университете Южной Каролины (MUSC), исследователи выяснили, что лежит в основе этой парадоксальной связи.
«Мы обнаружили, что тот же амилоидный пептид, который вреден для нейронов при болезни Альцгеймера, на самом деле полезен для Т-клеток иммунной системы», — сказал Бесим Огретмен, доктор философии, заместитель директора по фундаментальной науке в Hollings и автор-корреспондент исследования. «Он омолаживает Т-клетки, повышая их способность защищать от опухолей».
Белок бета-амилоид (Aβ) ассоциируется с болезнью Альцгеймера уже почти 40 лет и послужил основой для разработки методов лечения, направленных на патологические признаки бляшек Aβ, которые наблюдаются при этом заболевании. В настоящем исследовании были проанализированы пятилетние репрезентативные национальные опросы, и исследователи обнаружили, что у взрослых старше 59 лет с болезнью Альцгеймера риск развития рака был в 21 раз ниже, чем у людей без этого заболевания. Затем они решили выяснить, почему это происходит.
Исследователи сосредоточились на изучении белка, называемого белком-предшественником бета-амилоида (APP), молекулы, тесно связанной с болезнью Альцгеймера, и на том, как APP и один из продуктов его распада, бета-амилоид-40, ведут себя внутри Т-клеток – типа иммунных клеток, атакующих опухоли. С возрастом Т-клетки могут чрезмерно активировать процесс митофагии – процесс «очистки» митохондрий, что приводит к чрезмерной потере митохондрий и ослаблению иммунного ответа. Это приводит к снижению способности Т-клеток бороться с раком.
Чтобы добраться до ответа на вопрос «почему», исследователи провели различные эксперименты на клетках человека и животных, а также на живых животных. Они использовали генетически модифицированных мышей с признаками болезни Альцгеймера и сравнили их с мышами без болезни Альцгеймера. Затем они имплантировали этим мышам раковые клетки, чтобы посмотреть, насколько быстро растут опухоли. Они взяли Т-клетки у мышей с болезнью Альцгеймера и пересадили их мышам без болезни Альцгеймера с раком, чтобы посмотреть, могут ли иммунные клетки сами по себе замедлить рост опухоли. Они также изучали, как митофагия ведет себя в Т-клетках. И они измеряли изменения в ключевых молекулах, таких как фумарат, метаболит, жизненно важный для энергии и функции митохондрий, и белках, таких как паркин, который участвует в маркировке поврежденных митохондрий для уничтожения. Затем исследователи добавили дополнительный фумарат или здоровые митохондрии к Т-клеткам, чтобы посмотреть, сможет ли это воспроизвести противораковые эффекты, наблюдаемые в клетках болезни Альцгеймера.
Митохондрии, производители энергии в клетках, играют ключевую роль в этом процессе.
Они обнаружили, что у мышей с болезнью Альцгеймера APP и его фрагмент β-амилоида 40 проникали в митохондрии и блокировали гиперактивную митофагию, что поддерживало здоровье и функциональность Т-клеток. У мышей с болезнью Альцгеймера раковые опухоли росли гораздо медленнее; даже перенос Т-клеток от мышей с болезнью Альцгеймера мышам без болезни приводил к уменьшению размеров опухолей, что свидетельствует о том, что этот эффект обусловлен иммунной системой, а не только факторами, связанными с болезнью Альцгеймера.
Стареющие Т-клетки обычно теряют фумарат, который нарушает химическую модификацию («сукцинирование») паркина, ускоряя повреждение митохондрий и митофагию. APP предотвращал потерю фумарата, защищая митохондрии и улучшая функцию Т-клеток. Он также нарушал движение белка (CerS6), который производит церамид – липид, запускающий митофагию. Эта блокада останавливала вредоносный цикл митофагии в Т-клетках.
«Когда вы истощаете запасы фумарата, митофагия усиливается ещё больше», — сказал Огретмен. «Фумарат больше не связывает белки, участвующие в этом процессе, поэтому белки становятся более активными и вызывают ещё большую митофагию. Это своего рода усиливающая петля обратной связи».
Однако введение стареющим Т-клеткам дополнительного фумарата или здоровых митохондрий приводило к такому же усилению борьбы с раком, как и APP, что указывает на потенциальную терапевтическую стратегию.
Т-клетки пожилых людей демонстрировали ту же картину: повышенную митофагию и низкий уровень фумарата. Однако в Т-клетках пожилых людей с болезнью Альцгеймера эти проблемы были устранены, как и в мышиных моделях.
«Старые Т-клетки снова начали функционировать как молодые, активные Т-клетки», — сказал Огретмен. «Это невероятное открытие, поскольку оно открывает совершенно новый подход к омоложению иммунной системы».
В совокупности эти результаты дают убедительное объяснение того, почему люди с болезнью Альцгеймера реже заболевают раком. Это также открывает новые терапевтические возможности. Воздействие на митофагию, восстановление уровня фумарата или модуляция биологических путей, связанных с APP, могут стать способами активизации стареющих иммунных клеток, потенциально улучшая иммунотерапию рака у пожилых людей.
Исследование опубликовано в журнале Cancer Research .
