Препарат, разработанный ранее для лечения вируса денге, а затем тихо заброшенный промышленностью, внезапно снова оказался в центре внимания, и, возможно, это именно то, чего ждало мировое сообщество здравоохранения. Новое исследование предполагает, что этот противовирусный препарат не только замедляет распространение вируса денге, но и блокирует его репликацию и значительно снижает уровень инфицирования при высоких дозах. Теперь ученые спешат разработать план его клинических испытаний. Если результаты подтвердятся, эта ранее отложенная молекула может стать первой таргетной терапией для заболевания, поразившего сотни миллионов людей.
Новое исследование, опубликованное в журнале New England Journal of Medicine, возрождает интерес к противовирусному препарату мосноденвир, первоначально разработанному для лечения вируса денге, но впоследствии снятому с производства. В контролируемых клинических испытаниях на людях пероральное применение этого препарата блокировало репликацию вируса и значительно снижало уровень инфицирования при высоких дозах, что возобновило дискуссию о возможности появления целенаправленного лечения денге. Результаты появились на фоне огромного глобального бремени денге, заболевания, масштабы и тяжесть которого определяются как его распространением, так и ограниченными возможностями существующих методов лечения.
В основе денге лежат четыре тесно связанных вируса, переносимых комарами рода Aedes. Инфекция может протекать от легкого гриппоподобного заболевания до тяжелой формы, сопровождающейся внутренним кровотечением, отказом органов и смертью. Ежегодно от 100 до 400 миллионов человек заболевают денге, в основном в тропических и субтропических регионах, и десятки тысяч умирают каждый год от тяжелых осложнений. После заражения вирусом возможности пациентов ограничены поддерживающей терапией, а исходы варьируются от выздоровления до угрожающих жизни осложнений и смерти. Несмотря на масштабы заболевания, до сих пор нет одобренных противовирусных препаратов.
В отсутствие противовирусных препаратов вакцины стали основным инструментом снижения риска заболевания денге, но они не являются универсальным решением. Для формирования защитного иммунитета требуется время, а некоторые люди вообще не могут получить вакцину, что ограничивает ее эффективность во время вспышек заболеваний.
В настоящее время существует три вакцины против денге, однако доступность и эффективность остаются неравномерными. Одна из вакцин, разработанная компанией Sanofi, имеет проблемную историю и в настоящее время снимается с производства, ссылаясь на низкий спрос. Вторая вакцина, разработанная японским производителем Takeda, была одобрена в 2022 году и лицензирована более чем в 40 странах, включая страны Европейского союза.
Недавно Бразилия одобрила однократную дозу вакцины против денге, разработанной Институтом Бутантан. Остается неясным, как быстро можно будет нарастить производство или когда вакцина станет доступна за пределами страны. Ситуацию еще больше осложняет то, что все существующие вакцины против денге основаны на ослабленном живом вирусе, а это значит, что их нельзя вводить людям с ослабленным иммунитетом или беременным женщинам.
Это создает пробел, который могли бы заполнить противовирусные препараты. В отличие от вакцин, пероральные противовирусные препараты можно было бы применять во время вспышек денге, использовать в качестве профилактики в эндемичных регионах или давать путешественникам и уязвимым группам населения после контакта с вирусом. Однако до сих пор подобного лечения не существовало.
Мозноденвир, первоначально разработанный фармацевтической компанией Janssen, входящей в состав Johnson & Johnson, был создан как противовирусный препарат широкого спектра действия против лихорадки денге, способный воздействовать на все четыре серотипа вируса. Вместо того чтобы воздействовать на иммунный ответ, препарат действует внутри инфицированных клеток, блокируя критически важное взаимодействие между двумя вирусными белками, NS3 и NS4B. Нарушение этого взаимодействия предотвращает копирование вирусом своего генетического материала, эффективно останавливая репликацию до того, как может произойти заражение.
В лабораторных экспериментах мосноденвир продемонстрировал высокую эффективность против широкого спектра генотипов вируса денге, сохраняя свою действенность даже при очень низких концентрациях. Препарат также хорошо показал себя в экспериментах на животных, включая мышей и нечеловеческих приматов, и не выявил серьезных проблем с безопасностью в ходе ранних испытаний на людях.
Наиболее убедительные доказательства были получены в ходе контролируемой модели заражения человека, в которой добровольцы были преднамеренно подвергнуты воздействию вируса денге. Ни один из участников, получавших плацебо, не избежал заражения. То же самое наблюдалось и у тех, кто получал низкую дозу мосноденвира. Среди участников, получавших среднюю дозу, у 17% не было признаков инфекции. При самой высокой дозе этот показатель вырос до 60%. Лечение высокими дозами также привело к значительному снижению уровня вирусной РНК по сравнению с плацебо, причем эта разница была статистически значимой.
«Это один из самых красивых результатов, демонстрирующих зависимость эффекта от дозы, которые я когда-либо видела», — заявила руководитель исследования Анна Дурбин в интервью журналу Science .
Несмотря на эти результаты, мосноденвир не продвинулся до поздних стадий клинических исследований. В октябре 2024 года компания Johnson & Johnson, вызвав споры, объявила о прекращении всех своих исследовательских программ в области инфекционных заболеваний, включая работу над денге, что остановило разработку препарата. Это решение было связано не с проблемами безопасности или недостаточной эффективностью, а с более широким изменением приоритетов в исследованиях.
С тех пор были опубликованы полные результаты контролируемого исследования инфекции на людях, и в настоящее время рассматриваются обнадеживающие данные еще двух испытаний. Эти исследования охватывают более 30 центров в 10 странах, включая Филиппины, Таиланд, Перу, Бразилию и Колумбию. Тем не менее, судьба мосноденвира остается неопределенной.
«Наблюдая за развитием событий в течение последних 10 лет, я думаю, мы все были очень разочарованы», — отметила Софи Якуб в интервью журналу Science . Якуб — исследовательница лихорадки денге из Оксфордского университета, которая не принимала участия в исследовании.
В комментарии к статье в New England Journal of Medicine Сюпин Се из Медицинского отделения Техасского университета отмечает, что пероральные противовирусные препараты могут коренным образом изменить подход к борьбе с вспышками денге, особенно в регионах, где вакцинация неполная или нецелесообразная. Эта ситуация также подчеркивает сохраняющуюся проблему в глобальном здравоохранении: лекарства, направленные на борьбу с заболеваниями, которые непропорционально сильно поражают регионы с низким уровнем дохода, часто сталкиваются с более высокими препятствиями для устойчивых инвестиций, даже при наличии убедительных предварительных данных.
Разрыв между открытием и применением становится все труднее игнорировать. Денге распространяется на новые регионы по мере расширения ареалов обитания комаров в результате изменения климата, а вспышки заболевания участились и участились. Доступ к лекарствам, которые можно быстро применить, не дожидаясь недель развития иммунитета, приобретает все большее значение.
Поскольку данные о безопасности мосноденвира уже имеются, а доказательства его эффективности подтверждены в нескольких моделях, исследователи утверждают, что он может быстрее перейти к дальнейшим испытаниям, чем препарат, разработанный с нуля. Дурбин считает, что научные данные достаточно убедительны, чтобы привлечь к нему новый интерес.
«Рынок существует, и я думаю, что найдется компания, которая его займет», — говорит она.
Если это произойдет, мосноденвир может стать первым целенаправленным противовирусным препаратом для лечения лихорадки денге. В более широком смысле, его долгий и тернистый путь к возвращению в центр внимания напоминает о том, что готовность зависит не только от научных прорывов, но и от того, будут ли эти прорывы реализованы до того, как будет упущена возможность.
Данное исследование было опубликовано в журнале New England Journal of Medicine .
