Недавно обнаруженный рецепторный переключатель, который стимулирует рост костей, может кардинально изменить подход к лечению остеопороза, стимулируя собственные механизмы формирования костей в организме с помощью целевого препарата и даже механической силы.
Остеобласты – это клетки, формирующие костную ткань. Остеокласты , в свою очередь, растворяют и разрушают (резорбируют) старые или повреждённые костные клетки, освобождая место для остеобластов, которые создают новую ткань в областях роста или требующих восстановления. Остеопороз возникает из-за дисбаланса между формированием и резорбцией костной ткани.
Новое исследование, проведенное в Лейпцигском университете в Германии, выявило важнейший регулятор формирования костной ткани — рецептор 133, сопряженный с G-белком (GPR133), — и способ его стимуляции, что открывает путь к новой стратегии лечения и профилактики остеопороза.
Рост костей, как и ожидалось, наиболее быстр в детстве и подростковом возрасте. Затем он замедляется до конца третьего десятка лет, когда мы обычно достигаем пика костной массы. После этого плотность костей некоторое время стабилизируется, а затем, как правило, после 50 лет, скорость разрушения костей начинает превышать скорость их формирования, постепенно снижая плотность костей с возрастом.
Рецепторы, сопряженные с G-белком (GPCR), расположенные на поверхности клеток, можно рассматривать как молекулярные переключатели. При связывании сигнальной молекулы с GPRC активируется G-белок, который, в свою очередь, запускает продукцию любого количества молекул вторичных посредников. Активация одного G-белка может повлиять на продукцию сотен или даже тысяч вторичных посредников, влияя на различные клеточные процессы и физиологические функции.
Процесс формирования и резорбции костной ткани
Предыдущие исследования выявили GPR133 как потенциальный генетический фактор, определяющий минеральную плотность костной ткани (МПКТ) у человека. МПКТ — это показатель количества минералов, в первую очередь кальция и фосфора, в определённом объёме кости, и является ключевым показателем здоровья костей. Низкая МПКТ может повышать риск переломов, особенно при таких состояниях, как остеопороз. Точная роль GPR133 в гомеостазе костной ткани до конца не изучена, поэтому исследователи использовали методы генной инженерии, молекулярных исследований, механической стимуляции и медикаментозной терапии для изучения молекулярных механизмов, лежащих в основе влияния GPR133 на МПКТ.
Были созданы мыши с нокаутированным геном GPR133, удалённым либо из всего организма, либо из клеток-предшественников, дифференцирующихся в остеобласты. У этих мышей наблюдались более тонкие кости, снижение минеральной плотности костной ткани и повышенная резорбция костной ткани, что имитировало остеопороз. Исследования с использованием стволовых клеток, полученных из костного мозга мышей, и клеток-предшественников остеобластов показали, что «отключение» GPR133 приводило к нарушению работы остеобластов – они не могли созревать и формировать костную ткань. Однако при активации гена клетки вырабатывали больше маркеров дифференцировки – белков, которые свидетельствуют о созревании клетки в полноценный остеобласт.
Изучая сигнальные пути, исследователи обнаружили, что GPR133 передает сигналы через сигнальные пути, связанные с циклическим аденозинмонофосфатом (цАМФ) и β-катенином, которые, как известно, играют ключевую роль в развитии, ремоделировании и поддержании здоровья костей. Они также отметили, что активация GPR133 была механочувствительной, то есть реагировала на имитируемую физическую нагрузку в лабораторных экспериментах, такую как растяжение или нагрузка. Кроме того, GPR133 взаимодействовал с белком клеточной поверхности PTK7, своего рода «дверным звонком», передающим сигналы между соседними клетками. Связываясь с GPR133, PTK7 способствовал его активации; совместное действие PTK7 и механического воздействия оказывало синергетический эффект, усиливая сигнал, способствующий созреванию и правильному функционированию остеобластов.
Наконец, исследователи протестировали низкомолекулярный препарат AP503, который избирательно активирует GPR133. Здоровые мыши и мыши с низкой МПКТ (остеопенией), которым ежедневно вводили AP503, продемонстрировали увеличение плотности и прочности костей. Инъекции обратили вспять потерю костной массы в мышиной модели, имитирующей постменопаузальный остеопороз. Сочетание AP503 с физическими упражнениями привело к синергетическому эффекту, дополнительно усилив формирование костной ткани.
«Если этот рецептор поврежден генетическими изменениями, у мышей в раннем возрасте проявляются признаки потери плотности костной ткани, аналогичные остеопорозу у людей», — пояснила ведущий автор исследования, профессор Инес Либшер, доктор медицинских наук, доктор философии из Института биохимии имени Рудольфа Шёнхаймера Лейпцигского университета. «Используя вещество AP503, которое лишь недавно было идентифицировано с помощью компьютерного скрининга как стимулятор GPR133, мы смогли значительно повысить прочность костей как у здоровых мышей, так и у мышей с остеопорозом».
Предыдущее исследование, проведенное Лейбшером в сотрудничестве с Шаньдунским университетом в Китае, уже показало, что активация GPR133 с помощью AP503 укрепляет скелетные мышцы.
«Недавно продемонстрированное параллельное укрепление костей в очередной раз подчеркивает огромный потенциал этого рецептора для медицинского применения у стареющего населения», — сказала ведущий автор, доктор Джулиана Леманн, также из Лейпцигского института биохимии.
Результаты исследования могут привести к созданию нового класса методов лечения остеопороза.
Использование только мышиных моделей является ограничением настоящего исследования. Несмотря на информативность, мыши отличаются от людей по физиологии костей, поэтому перенос результатов в клинические условия требует осторожности. Кроме того, несмотря на проведенный скрининг AP503 на специфичность, долгосрочная безопасность, потенциальные нецелевые эффекты и влияние AP503 на организм человека после введения (фармакокинетика) остаются неизвестными. Кроме того, влияние активации GPR133 на другие ткани и системы организма не было подробно изучено, что может быть важно для системной терапии.
Однако, несмотря на эти ограничения, результаты исследования указывают на некоторые потенциальные возможности для практического применения. GPR133 — перспективная терапевтическая мишень, активация которой такими препаратами, как AP503, может открыть путь к новому классу методов лечения остеопороза, потенциально с меньшим количеством побочных эффектов, чем существующие варианты. Результаты также открывают путь к персонализированной медицине. У некоторых людей имеются естественные мутации в гене GPR133, которые могут предрасполагать к остеопорозу. Скрининг на эти мутации может помочь выявить людей из группы риска для раннего или профилактического лечения.
Помимо лечения остеопороза, GPR133 может иметь более широкое применение. Поскольку он также участвует в развитии мышц, он может помочь в лечении мышечной атрофии или потери костной массы, вызванной неподвижностью, а также потери костной массы у астронавтов, находящихся в условиях невесомости.
Исследование опубликовано в журнале Signal Transduction and Targeted Therapy .
