Исследователи обнаружили, как определенный белок влияет на рост и распространение рака толстой кишки у людей. Исследование не только улучшает наше понимание того, почему этот тип рака может быть агрессивным у некоторых людей, но и подчеркивает потенциальную цель лечения.
Раковые клетки производят молекулы, которые могут быть как активированы, так и деактивированы, влияя на рост и распространение заболевания. Понимание этих молекул, путей, которые их контролируют, и того, как они становятся дисфункциональными при раковых состояниях, является ключом не только к лучшему пониманию рака, но и к разработке эффективного лечения.
Теперь исследователи из Медицинской школы Йонг Лу Лин в Национальном университете Сингапура (NUS) сделали открытие, которое может изменить лечение колоректального рака (КРР), также называемого раком толстой кишки: основная роль, которую молекула белка DUSP6 играет в содействии росту третьего по распространенности вида рака в мире.
«При колоректальном раке более высокие уровни DUSP6 были обнаружены в опухолях, где он помогает раковым клеткам расти быстрее, легче распространяться и приводит к худшим результатам для пациентов», — сказал доцент Чжан Юнлян из кафедры микробиологии и иммунологии Медицинского университета NUS и корреспондент исследования. «Эта неожиданная роль подчеркивает, почему DUSP6 теперь рассматривается как возможная цель для новых методов лечения».
Теперь связь между DUSP6 (фосфатазой двойной специфичности 6) и различными типами рака не является чем-то новым, но она сложна (подробнее об этом позже). Его влияние на рост рака потребует некоторых объяснений.
Важным клеточным путем является путь митоген-активируемой протеинкиназы (МАРК), который играет решающую роль в интеграции внешних сигналов для управления аспектами клеточного поведения, включая рост и пролиферацию, дифференциацию, выживание и смерть. DUSP6 регулирует путь МАРК, в частности внеклеточные сигнал-регулируемые киназы 1 и 2 (ERK1/2). Вот как это работает в нормальных условиях:
- В ответ на сигналы от пути MAPK ERK1/2 активируется фосфорилированием (добавлением фосфатной группы).
- Будучи фосфатазой, DUSP6 дефосфорилирует (удаляет фосфатные группы) ERK1/2, отключая сигнальный путь. Это дефосфорилирование/дезактивация служит механизмом отрицательной обратной связи, предотвращая чрезмерную стимуляцию пути.
- Благодаря дефосфорилированию DUSP6 помогает контролировать продолжительность и интенсивность сигнализации ERK, что имеет решающее значение для предотвращения чрезмерной или длительной активации, которая может привести к неконтролируемому росту клеток или другому вредному поведению клеток.
Доцент Чжан Юнлян (спереди) с некоторыми членами своей исследовательской группы Медицинский факультет Национального университета США
Однако уровни экспрессии DUSP6 и его активность различаются в зависимости от конкретных сигнальных контекстов. Что касается рака, то функция DUSP6, по-видимому, различается в зависимости от типа рака. Исследования показали, что при раке легких и носоглотки, а также меланоме ингибирование DUSP6 активации ERK1/2 действует как супрессор опухоли. В то время как при других типах рака — раке желудка, шейки матки, яичников и глиобластомах — экспрессия DUSP6 может усиливать рост опухоли. Однако роль DUSP6 в колоректальном раке неясна, что побудило исследователей провести настоящее исследование.
Исследователи создали клетки рака толстой кишки, которые сверхэкспрессировали DUSP6, и клетки, в которых ген DUSP6 был отключен. Клетки, продуцирующие более высокие уровни DUSP6, показали повышенную пролиферацию, и их рост оставался значительно выше, чем у контрольных клеток. Напротив, потеря DUSP6 привела к значительному снижению роста клеток. Сверхэкспрессирующие клетки показали сниженную активацию ERK1/2, тогда как ее активация была повышена в клетках с нокаутом. Кроме того, клетки мигрировали на 60% быстрее в клетках с сверхэкспрессией DUSP6 по сравнению с контролем, тогда как миграция была снижена на 60% в клетках с нокаутом. В тестах in vitro измерение миграции клеток из одного места в другое дает информацию об инвазии рака и метастазах.
Затем исследователи проанализировали экспрессию DUSP6 в первичных опухолях и соседних нормальных тканях у 81 пациента с КРР. Они обнаружили, что в целом экспрессия белка DUSP6 была выше в опухолевых тканях, чем в соседних тканях. Когда они сгруппировали пациентов в соответствии с уровнем экспрессии DUSP6 в опухоли, исследователи обнаружили, что высокая экспрессия DUSP6 была связана с общей худшей выживаемостью, чем низкая экспрессия DUSP6. Уровень выживаемости пациентов был примерно на 20% ниже примерно через 60 месяцев после первой диагностики КРР у пациентов с высоким уровнем DUSP6.
«Наше исследование не только объясняет, почему некоторые виды рака толстой кишки настолько агрессивны, но и дает нам четкую цель для разработки новых методов лечения», — сказал Чжан, имея в виду потенциальные методы лечения, нацеленные на DUSP6.
Исследование было опубликовано в журнале Nature Communications.
