В конце 2021 года миллиардер российского происхождения Юрий Мильнер собрал в своем роскошном особняке в Калифорнии стоимостью 100 миллионов долларов США некоторые из самых известных научных умов нашего времени. Темой разговора было обращение вспять старения. Можно ли перепрограммировать наши клетки в более молодое состояние? И, возможно, самое главное для стареющего миллиардера, как быстро можно разработать эту технологию?
Это необычное событие привело к созданию Altos Labs, биотехнологического стартапа, стремящегося создать антивозрастное лечение, способное продлить человеческую жизнь. К следующему году Altos Labs собрала около 3 миллиардов долларов финансирования, и такие деятели, как Джефф Безос, внесли в фонд деньги.
Одной из ключевых областей исследований, на которой сосредоточена лаборатория Altos, является обращение вспять старения путем удаления эпигенетических маркеров, которые накапливаются в клетках с течением времени. Основываясь на эпохальных открытиях Шинья Яманаки в 2006 году, идея заключается в том, что четыре ключевых белка могут быть использованы для возвращения клетки в ее эмбриональное состояние, по сути, удаляя все биомаркеры старения.
Новое исследование группы биологов и эпидемиологов Калифорнийского университета в Сан-Диего ставит под сомнение эту основную основу многих исследований по борьбе со старением. Результаты показывают, что фокусировка на обращении эпигенетических маркеров может быть неправильным подходом для попытки обратить старение вспять, а конкурирующая гипотеза о связи между старением и мутациями ДНК может быть лучшим подходом.
«Крупные исследовательские институты и компании делают ставку на то, чтобы повернуть вспять эпигенетические часы как стратегию по обращению вспять эффектов старения, но наше исследование показывает, что это может быть только лечением симптома старения, а не его основной причины», — объясняет Трей Идекер, соавтор нового исследования. «Если мутации на самом деле ответственны за наблюдаемые эпигенетические изменения, этот факт может в корне изменить наш подход к усилиям по борьбе со старением в будущем».
Исследование подвергает сомнению то, что известно как теория эпигенетических часов. В течение десятилетий ученые наблюдали, что химические изменения имеют тенденцию накапливаться в ДНК по мере того, как мы стареем. Эти изменения следуют за процессом, называемым метилированием ДНК. Это, по сути, механизм, при котором метильные группы добавляются к сегментам ДНК, по сути, включая или выключая ген.
В 2011 году генетик Стив Хорват вместе с группой исследователей из Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе сосредоточились на системе, которая могла точно оценить биологический возраст человека на основе нескольких маркеров метилирования ДНК в крови. Систему назвали эпигенетическими часами Хорвата, и она была представлена как грандиозная объединяющая теория старения. Эти эпигенетические маркеры на ДНК были не просто признаком клеточного старения, но и движущим фактором целого ряда возрастных клеточных дисфункций. По сути, эта эпигенетическая дисрегуляция экспрессии генов находится на вершине эффекта домино, который влияет на клеточную функцию и другие дегенеративные процессы. Поэтому в основе многих современных исследований по борьбе со старением лежит стремление обратить вспять или удалить эти возрастные маркеры метилирования. Если бы мы могли очистить клетку от этих следов, то теоретически мы могли бы вернуть ее в молодое состояние.
И Хорват, и Яманака входят в число многих ученых, привлеченных Altos Labs к работе над антивозрастным лечением.
Теории эпигенетических часов противопоставляется конкурирующая великая объединяющая теория, которая утверждает, что соматические мутации в ДНК являются фундаментальной причиной старения. Эта идея предполагает, что по мере репликации клеток мутации возникают естественным образом, и со временем эти мутации накапливаются, вызывая все ожидаемые признаки старения. Подтверждением этой теории стало открытие того, что соматические мутации имеют тенденцию накапливаться линейно на протяжении всей жизни большинства видов млекопитающих. Другими словами, отслеживание соматических мутаций оказалось столь же эффективным способом измерения возраста.
Исследователи в конечном итоге столкнулись с вопросом «курица или яйцо». Что появилось первым? Соматические мутации или маркеры метилирования? И какова связь между этими двумя процессами?
Новое исследование сосредоточилось на этой связи, изучив генетические данные более 9000 человек. Оно обнаружило четкую связь между соматическими мутациями и метилированием ДНК. Настолько, что прогнозы возраста, сделанные с использованием любой метрики, привели к схожим результатам.
Хотя можно показать, что метилирование ДНК приводит к соматическим мутациям, исследователи отмечают, что эта модель не учитывает наблюдения, где мутации были обнаружены в областях генома с низким уровнем метилирования. Другими словами, локальная вероятность мутаций должна быть снижена при наличии гипометилирования, если метилирование было движущей силой мутаций. Но исследователи увидели не это.
Здесь исследователи предлагают свою радикальную теорию: мутации, возможно, являются восходящим драйвером метилирования ДНК. И это в конечном итоге означает, что работа по борьбе со старением, сосредоточенная на очистке клетки от маркеров метилирования, может быть бесполезной.
«Если соматические мутации являются фундаментальным драйвером старения, а эпигенетические изменения просто отслеживают этот процесс, будет намного сложнее обратить старение вспять, чем мы думали ранее», — говорит соавтор Стивен Каммингс. «Это смещает наше внимание с рассмотрения старения как запрограммированного процесса на процесс, который в значительной степени зависит от случайных, кумулятивных изменений с течением времени».
Сосредоточение внимания на эпигенетическом обращении может быть сродни лечению симптома, а не причины, заключает исследование. Что это означает для многих многомиллиардных проектов по борьбе со старением? Мы узнаем достаточно скоро, когда такие компании, как Altos Labs, начнут продвигать свои эксперименты в клинические исследования. Конечно, на данный момент все это лишь предположения, но станет ли сюрпризом, если мы обнаружим, что обратить вспять такой фундаментальный биологический процесс, как старение, сложнее, чем мы думали?
Новое исследование было опубликовано в журнале Nature Aging.