После проверки 27 миллионов соединений исследователи обнаружили низкомолекулярный препарат, который действует так же, как обычное обезболивающее, и не имеет побочных эффектов в тестах на грызунах. Есть надежда, что это открытие поможет людям лучше справляться с болью.
В центре внимания исследования, проведенного учеными из Центра исследования боли при Стоматологическом колледже Нью-Йоркского университета, было изучение регуляции кальциевых каналов. Эти пути в организме являются важной частью передачи боли. По словам Раджеша Кханна, старшего автора исследования, при стимуляции они выделяют нейротрансмиттеры, в том числе глутамат и ГАМК, которые являются «валютой болевого сигнала». Ханна ранее разработала генную терапию, направленную на натриевые каналы, еще один механизм передачи сигналов боли в организме, чтобы обратить вспять хроническую боль.
Некоторые современные обезболивающие, такие как габапентин и лирика, действуют путем связывания с внешней стороной кальциевых каналов, известных как Cav2.2, и регулируют его активность, но они часто несут с собой серьезные побочные эффекты, включая головокружение, проблемы с дыханием, неустойчивость, слабоумие, бред и многое другое.
Внутри
Новое исследование было сосредоточено на пептиде (небольшая цепочка аминокислот) под названием CBD3, ранее открытом Ханной. и его коллеги, вместо этого он действует на внутреннюю часть кальциевого канала.
При введении в клетки CBD3 останавливал связывание белка CRMP2 с внутренней частью кальциевого канала. Это привело к меньшему скоплению кальция в канале, что, в свою очередь, ослабило высвобождение нейротрансмиттеров и, как следствие, уменьшило боль.
Проблема в том, что пептиды, подобные CBD3, трудно синтезировать в качестве лекарств, и они довольно хрупкие и разрушаются внутри желудка. Поэтому команда намеревалась найти низкомолекулярный препарат, который будет работать так же, как CBD3. После компьютерного моделирования, в ходе которого было изучено 27 миллионов соединений, исследователи обнаружили одно, которое, по их мнению, поможет: CBD3063.
«Многие ученые проверяли одну и ту же библиотеку соединений, но пытались заблокировать кальций. канал извне», — сказал Ханна. «Наша цель… находится внутри клетки, и этот непрямой подход может стать ключом к нашему успеху».
Четыре типа боли
Затем команда опробовала это соединение на четырех различных моделях боли у мышей: вызванной травмой; воспалительный; индуцированные химиотерапией; и боль тройничного нерва, которая представляет собой тип хронической боли, поражающей лицо. Чтобы проверить, оказывает ли CBD3036 какое-либо влияние на облегчение боли, исследователи использовали различные методы.
При механической боли к лапам мышей прикасались волосообразные нити возрастающей силы. «Мышь, не испытывающая боли, не уберет свою лапу даже при самой высокой силе нити, тогда как мышь, испытывающая боль, отдерет лапу даже при самой маленькой силе нити», — рассказал Ханна New Atlas. Также использовался тест на отвращение к холоду: на лапы мышей наносили ацетон, что создавало ощущение охлаждения. По словам Ханны, если мыши реагировали быстро, это указывает на более высокую степень боли.
Во всех случаях CBD3036 значительно уменьшал боль, которую испытывали мыши, и не имел побочных эффектов. Кроме того, что касается боли, связанной с травмой, для снижения уровня боли требовалось всего 1–10 мг соединения по сравнению с 30 мг габапентина.
В настоящее время исследователи более тщательно изучают безопасность CBD3036 и посмотреть, развивается ли толерантность при длительном использовании. Они надеются в конечном итоге перейти к клиническим испытаниям.
«Идентификация этой первой в своем классе небольшой молекулы стала кульминацией более чем 15-летних исследований», — сказал Ханна. «Хотя наш исследовательский путь продолжается, мы стремимся представить превосходного преемника габапентина для эффективного лечения хронической боли».
Результат исследования будет опубликован в журнале PNAS позже на этой неделе.
