Если вы когда-либо болели гриппом, вы, скорее всего, заразились вирусом гриппа А (IAV). По сравнению с вирусом гриппа B, инфекция типом A часто вызывает более серьезные симптомы. Но хотя многие из нас испытывали лихорадку и озноб, головную боль и мышечные боли, усталость, боль в горле и кашель, характерные для обычного гриппа, тяжелая инфекция IAV — это совсем другое, потенциально опасное для жизни явление. /p>
Тяжелая инфекция IAV вызывает в инфицированных клетках особый тип гибели клеток — некроптоз. Хотя это естественный процесс, предназначенный для ограничения распространения вируса путем активного уничтожения инфицированных клеток и мобилизации иммунной системы для ответа, некроптоз может активировать гипервоспалительную реакцию, вызывая сопутствующее повреждение легких, которое потенциально смертельно. Помимо лечения симптомов, для лечения тяжелого гриппа существует мало терапевтических вариантов.
В новом исследовании исследователи из Медицинской школы Университета Тафтса, Детской исследовательской больницы Св. Джуда, Университета Хьюстона и онкологического центра Фокса Чейза. Центр работал вместе над испытанием препарата под названием UH15-38, который предотвратил повреждение легких, вызванное гриппом, у мышей, в то же время позволяя иммунной системе бороться с вирусом.
«Наш препарат значительно увеличил выживаемость и снизил симптомы вирусной инфекции гриппа», — сказал Пол Томас, соавтор и преподаватель кафедры взаимодействия хозяина и микробов Сент-Джуда. «Он ослабил опасное воспаление и даже, похоже, улучшил адаптационную реакцию против вируса».
Цветная трансмиссионная электронная микрофотография (ПЭМ) изображения частицы вируса гриппа, или «вириона» CDC/Эрскин Палмер, МЛ Мартин
Чтобы добиться «эффекта Златовласки» препарата при воспалении, исследователям потребовалось использовать некоторые умные химические методы в сочетании с глубоким пониманием механизмов, лежащих в основе некроптоза.
Протеинкиназа 3, взаимодействующая с рецептором (RIPK3), является важной частью пути некроптотической гибели клеток, но также контролирует другой путь гибели клеток: апоптоз. Оба типа гибели клеток вызывают противоположные иммунные реакции. Апоптозная смерть обычно приводит к иммунологически молчащим ответам, тогда как при некроптозе высвобождаются молекулы, способствующие воспалению. UH15-38 был разработан для предотвращения запуска RIPK3 пути некроптоза – и, следовательно, неконтролируемого воспаления – при этом допуская апоптотическую гибель клеток, удаляя инфицированные клетки менее воспалительным способом.
«Если вы удалите некроптоз, вы все равно получите ограничение репликации вируса, не вызывая массивного повреждения легких», — сказал Алексей Дегтерев, доцент кафедры биологии развития, молекулярной и химической биологии Медицинской школы Университета Тафтса и соавтор исследования. изучать. «Похоже, что некроптоз не является необходимым для ограничения активности вируса, поэтому, если мы сможем его заблокировать, мы сможем защитить хозяина, уменьшив воспаление в легких».
Исследователи протестировали UH15-38 на моделях мышей и обнаружили, что высокая доза препарата защищает от дозы IAV, которая обычно была бы смертельной. А в низких дозах UH15-38 защищал мышей от гриппа, аналогичного заболеванию людей. Примечательно, что мыши были защищены, даже если они получали препарат через несколько дней после заражения IAV.
«Этот препарат может… сделать то, чего мы никогда раньше не видели», — сказал Томас. «Мы можем начать через пять дней после первоначального заражения и показать, что мы все еще приносим некоторую пользу. Полное уничтожение RIPK3 — не лучший вариант, потому что тогда иммунная система не сможет уничтожить вирус. Когда мы исключили только некроптоз, животные чувствовали себя лучше, потому что у них все еще был апоптоз, и они все еще могли избавиться от инфицированных клеток, но это не было таким воспалительным».
Когда воздушные мешочки легких (альвеолы) повреждаются, это затрудняет обмен кислорода и углекислого газаDepositphotos
UH15-38 улучшил выживаемость за счет предотвращения сопутствующего некроптоза повреждения альвеолярных эпителиальных клеток 1-го типа, специфического типа клеток в легких, который облегчает газообмен. Повреждение этих клеток может затруднить поступление кислорода в кровь и выделение из нее углекислого газа, вызывая такие симптомы, как одышка, хрипы и стеснение в груди. Препарат также уменьшил у мышей количество иммунных клеток, связанных с воспалением, таких как нейтрофилы.
«Часто худшая часть заболевания гриппом происходит после того, как вирус взят под контроль, когда неконтролируемое воспаление разрушает клетки легких», — сказал Томас. «UH15-38 может ослабить вызванное гриппом воспаление, сохраняя при этом клиренс вируса и другие функции иммунного и тканевого ответа. Это делает его многообещающим кандидатом для продвижения в клинике».
UH15-38 благополучно переносится мышами, и следующим шагом станут дальнейшие доклинические испытания и испытания на людях UH15-38. Исследователи проверяют, эффективен ли UH15-38 при лечении других респираторных заболеваний, работая над вторым поколением ингибиторов RIPK3. Управление по передаче технологий и отраслевому сотрудничеству Университета Тафтса управляет коммерциализацией UH15-38.
«Хотя худшее из Covid-19, возможно, уже позади, можно ожидать, что нас ждет еще одна пандемия. должно произойти, и нам нужно что-то, что защитит хост независимо от того, как он заражен», — сказал Дегтерев. «Эта работа подчеркивает возможность достижения такой цели и возобновляет интерес к тому, как гибель клеток влияет на инфекции».
Исследование было опубликовано в журнале Nature.
