Исследователи раскрыли молекулярный механизм, вызывающий агрессивную форму рака предстательной железы, которая плохо поддается обычному лечению. Важно отметить, что они также определили лекарство, которое в настоящее время проходит клинические испытания и потенциально может его лечить.
Аденокарцинома, или железистый рак предстательной железы, является наиболее распространенным типом рака предстательной железы. Одним из методов лечения передовой стадии рака предстательной железы является гормональная терапия, блокирующая действие андрогенов в организме, что может помочь предотвратить рост раковых клеток предстательной железы. Однако у некоторых мужчин лечение может привести к тому, что рак трансформируется в более агрессивную форму, называемую нейроэндокринным раком простаты (НЭРП), который является наиболее смертельным из существующих видов рака простаты и не имеет окончательного лечения.
В случае В новом исследовании исследователи из Мичиганской медицины Мичиганского университета расширили свою предыдущую работу, в которой определили ключевой фактор роста клеток при раке предстательной железы и открыли путь, ведущий к развитию NEPC. Что еще более важно, они определили способ лечения.
Процесс, посредством которого аденокарциномы переходят в NEPC, известен как клональная пластичность, своего рода клеточное перепрограммирование, при котором клетки переходят с одного фиксированного пути на другой в обход терапии. Механизмы, влияющие на наследственную пластичность, изучены недостаточно, но известно, что если это происходит, то существует мало вариантов лечения.
«Наша предыдущая работа показала, что примерно 15-20% пациентов, у которых опухоли начинают расти, несмотря на новые гормональные методы лечения, теряют программу аденокарциномы и приобретают другие признаки, в том числе нейроэндокринный рак простаты», — сказал Джоши Алумкал, автор исследования.
В этой предыдущей работе было установлено, что протеин-лизин-специфическая деметилаза 1 (LSD1) важна для выживания опухолей аденокарциномы предстательной железы. В текущем исследовании ученые хотели выяснить, участвует ли ЛСД1 в NEPC.
Исследование тканей пациентов с метастатическим раком предстательной железы показало, что экспрессия LSD1 в опухолях NEPC выше, чем в опухолях аденокарциномы. Чтобы определить важность LSD1, исследователи удалили LSD1 из клеточных моделей NEPC и обнаружили, что клетки росли хуже, демонстрируя, что LSD1 необходим для выживания этих агрессивных клеток.
Затем они проверили, блокирует ли взаимодействие LSD1 с другими белками может препятствовать его действию.
«В конце концов, мы обнаружили, что класс лекарств — аллостерических ингибиторов — которые блокируют белок-белковые взаимодействия, гораздо эффективнее останавливают ЛСД1 и замедляют рост раковых клеток», — сказал Анбарасу Кумарасвами, ведущий автор исследования.
Выяснение того, как работает ЛСД1, привело исследователей к выявлению ключевых генов и молекулярных путей, контролируемых ЛСД1 в NEPC. Они обнаружили, что LSD1 выключает ген TP53, который дает инструкции по созданию подавляющего опухоль белка p53. Если LSD1 ингибировался в моделях раковых клеток, p53 реактивировался и рост опухоли подавлялся.
«То, что клеточные линии, лишенные р53, были менее чувствительны к ингибированию ЛСД1, дает нам четкое представление о важности реактивации р53 для противоопухолевых эффектов ингибирования ЛСД1», — сказал Алумкал.
Следующим шагом было тестирование ЛСД1. эффективности известного ингибитора LSD1. Исследователи использовали модели мышей для проверки эффективности секлидемстата, препарата, который в настоящее время проходит первую фазу клинических испытаний для лечения саркомы, рака, который начинается в костях и соединительной ткани. В каждом случае препарат блокировал рост опухоли NEPC, а в некоторых опухолях наблюдалась полная регрессия.
Исследователи говорят, что их результаты предполагают потенциальное лечение пациентов с NEPC и другими видами рака.
«Тот факт, что найденное нами лекарство проходит клинические испытания, дает нам надежду на то, что в ближайшее время мы сможем разработать клинические испытания, нацеленные на ЛСД1 при агрессивном раке простаты», — сказал Алумкал. «Эти результаты могут также привести к более универсальному подходу к реактивации функции р53 при других видах рака».
Исследование было опубликовано в журнале JCI Insight.
