Исследователи разработали человеческие антитела, которые воздействуют на опиоидный фентанил и его производные, блокируя эффекты препарата и обращая вспять передозировку лучше, чем доступные в настоящее время методы лечения. В ожидании клинических испытаний новая терапия антителами может стать более эффективным способом лечения опасных для жизни передозировок опиоидами.
В 2021 году в США общее число смертей от передозировки опиоидами превысило 80 000 человек, причем на долю синтетических опиоидов приходится большинство этих смертей. Опиоиды, как натуральные, так и синтетические, избирательно связываются с мю-опиоидными рецепторами в головном мозге, вызывая обезболивание, седативный эффект, эйфорию и угнетение дыхания — последнее является основной причиной передозировки и смерти. Основными виновниками являются фентанил и его структурно родственные варианты.
Хотя фентанил примерно в 100 раз сильнее морфина и до 50 раз сильнее героина, карфентанил, вариант, является наиболее сильнодействующим опиоидом, используемым в коммерческих целях, примерно в 10 000 раз более сильнодействующим, чем морфин. Это имеет смысл, учитывая, что он был разработан как транквилизатор для слонов. Несмотря на то, что Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) убрало карфентанил с рынка, он все же попал на улицы, где его обычно смешивают с героином и кокаином.
Исследователи из Исследовательского института Скриппса в Калифорнии разработали человеческое антитело, которое связывается с карфентанилом и другими вариантами фентанила, устраняя последствия потенциально смертельной передозировки более эффективно, чем доступные в настоящее время методы лечения.
«Мы ожидаем, что это антитело станет ценным новым оружием для борьбы с опиоидным кризисом», — сказал Ким Джанда, соответствующий автор исследования.
Лечение передозировки карфентанила является сложной задачей, учитывая его эффективность и способность прочно связываются с мю-опиоидными рецепторами. В настоящее время основным методом лечения является налоксон, который связывается с опиоидными рецепторами и блокирует действие препарата. Проблема с налоксоном заключается в том, что его эффекты недолговечны и могут быть неэффективны при передозировке карфентанила. Итак, исследователи приступили к поиску решения, разработав человеческое антитело против фентанила.
Они вакцинировали крыс молекулой, которую они разработали, чтобы вызвать образование антител против фентанила и его производных. Крысы были сконструированы так, чтобы вырабатывать человеческие антитела, чтобы избежать нежелательного иммунного ответа при введении их людям. Исследователи идентифицировали несколько антител, которые прочно связывались с карфентанилом, и выбрали наиболее сильнодействующее, модифицировали его, чтобы оно было более легким и, следовательно, быстрее попадало в кровоток, а также дополнительно модифицировали его, чтобы оно оставалось активным в крови дольше.
Антитело было создано в формате одноцепочечного вариабельного фрагмента (scFv), искусственной конструкции небольшого размера, которая сохраняет антигенсвязывающие свойства соответствующего антитела иммуноглобулина G (IgG), наиболее распространенного типа антител. . scFv легче и дешевле производить, чем моноклональные антитела, и, хотя они меньше, чем полноразмерные антитела, scFV используются во многих случаях, как и антитела.
Испытывая оптимизированное антитело scFv, названное C10-S66K, на крысах, исследователи обнаружили, что оно эффективно снижает воздействие карфентанила на мозг. При введении он устранял угнетение дыхания в течение 15 минут после сильного воздействия карфентанила. Примерно через 40 минут эффект был сильнее, чем у налоксона, и продолжал усиливаться через два часа, в то время как налоксон достигал пика через 30 минут и быстро падал.
Рентгеновская кристаллография использовалась для изучения структуры налоксона. C10-S66K, связанный с карфентанилом и фентанилом, предполагает, что антитело будет хорошо связываться с несколькими производными фентанила, но не должно мешать лечению налоксоном.
Клинические испытания антитела C10-S66K запланированы на конец этого месяца. . Между тем, FDA одобрило использование полноразмерной версии антитела IgG, CSX-1004, для клинических испытаний по предотвращению передозировки фентанила, которые также должны начаться в этом месяце.
Исследование было опубликовано. в журнале ACS Chemical Neuroscience.
